1. m7G修饰简介

m7G修饰是RNA转录后修饰之一，存在于许多不同类型的RNA中。通过对RNA中m7G修饰的准确鉴定，揭示了m7G在基因表达调控和不同生理功能中的作用。不同类型的RNA的内部m7G修饰具有不同的功能。其中，tRNA m7G修饰是研究最深入的一个。

m7G修饰对tRNA表达、结构稳定和功能具有重要作用。（以小鼠胚胎干细胞（mESCs）为例）

1）稳定核心

m7G修饰给tRNA带来正电荷，促进G46、G22和C13之间的相互作用，从而稳定tRNA的tRNA三维核心。

2）翻译效率

tRNA m7G修饰提高了m7GtRNA解码密码子（m7G密码子）依赖的方式中mRNA的翻译效率。

3）核糖体调节

tRNA m7G修饰调节核糖体易位，而m7G tRNA的缺失导致核糖体在带电tRNA结合位点（A位点）的m7G密码子上暂停。

mRNA和pri-miRNA的m7G修饰表现出与tRNA不同的功能。

1）刺激翻译：m7G甲基化稳定mRNA并刺激其翻译，作为蛋白质表达调控的一个标志；

2）增强翻译：VEGFA转录本的m7G甲基化直接增强了mRNA的翻译；

3）调节机制：然而，mRNA的m7G甲基化是否通过与m6A相同的机制调节mRNA的代谢和翻译仍有待确定。

2.m7G修饰相关蛋白
目前，对m7G修饰的调节因子的了解仍处于初步阶段。

哺乳动物中m7G 甲基转移酶主要是METTL1/WDR4、WBSCR22/TRMT112以及RNMT/RAM。

1）METTL1/WDR4：METTL1与WDR4结合介导tRNA、miRNA和mRNA发生m7G修饰。

m7G甲基化修饰是tRNA主要修饰方式之一，m7G修饰位于tRNA子集的46位，该子集在其可变环中含有RAGGU模体。

同时，这种METTL1/WDR4复合物对于正常的mRNA翻译、神经自我更新和谱系分化也是必不可少的。

METTL1作为m7G甲基转移酶在靶mRNA中发生m7G修饰，而WDR4则促进异二聚体复合物与靶mRNA的结合。这种由METTL1/WDR4介导的m7G mRNA 修饰与翻译效率高低有关。

2）WBSCR22/TRMT112：它介导真核细胞18 S rRNA 处的m7G 修饰。

WBSCR22和它的代谢稳定剂TRMT112一起参与了18S rRNA前体加工，而且与40S rRNA的前体亚单位催化活性无关，其只需提供有效的核输出即可促进核糖体的生物发生。

沉默WBSCR22会促进细胞核中18S rRNA前体的积累，最终延缓18S rRNA的成熟。这些证据表明m7G调节因子是核糖体生物发生过程中的一种质量控制机制。

3）RNMT/RAM：真核细胞转录早期过程中，RNMT/RAM甲基转移酶复合物会催化发生m7G cap修饰。

4）RNMT/RAM：RAM负责稳定RNMT结构并招募靶RNA，然后发生m7G修饰产生5’m7GpppX，它不仅保护RNA免受核酸外切酶切割，而且还影响RNA加工、输出和翻译。

5）EIF4E：EIF4E特异性地直接结合到该m7G-cap，影响靶RNA的输出和翻译效率。

6）过表达：过表达RNMT/RAM通过增加其mRNA的m7G-cap促进CCND1的翻译，从而促进乳腺上皮细胞和成纤维细胞的转化。

3.m7G在疾病中的功能

m7G修饰参与调控多种疾病，包括异常干细胞生长和分化、Galloway Mowat综合征、侏儒症等。

1）m7G甲基化与肿瘤

m7G甲基转移酶通常在癌症中异常表达，并催化tRNA或miRNA中的m7G修饰，最终影响靶基因表达并调节肿瘤相关的生物学功能。

①调控细胞周期

METTL1/WDR4复合物通过介导tRNA m7G修饰，调控细胞周期蛋白CCND3和CCNE1发挥致癌作用。

②影响癌症进展

METTL1和WDR4在肝癌组织中表达显著升高，抑制METTL1/WDR4会降低tRNA m7G修饰延缓肝癌进展。

③癌细胞增殖转移

METTL1/WDR4介导tRNA m7G修饰调节CCNA2、EGFR和VEGFA mRNA的翻译，促进肝癌细胞增殖和迁移。

2）m7G甲基化与神经退行性疾病

METTL1/WDR4突变与唐氏综合征（DS）相关。AD模型小鼠皮质和海马的兴奋性神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞中METTL1转录本的表达受到抑制。

有证据表明m7G修饰与阿尔兹海默症（AD）神经炎症有关。CD47是免疫球蛋白超家族的一种受体，与exportin-1相互作用，调节细胞外囊泡中m7G修饰的miRNA和mRNA（如let-7）。Let-7家族触发细胞内信号，导致中枢神经系统（CNS）的神经炎症和神经退行性变。